摘要

本文由哈佛大学和阿拉巴马大学的研究团队发表于ICLR 2024会议，探讨了利用多目标生成人工智能设计新型脑靶向小分子的方法。文章针对血脑屏障（BBB）的严格选择性，提出了一种计算方法，用于生成具有BBB渗透性的先导化合物，这对于中枢神经系统（CNS）药物输送具有重要价值。然而，在实际应用中，仅具有BBB渗透性是不够的，分子还需在穿越BBB后执行特定功能，如绑定特定脑部目标或受体，并且必须对人类患者安全无毒。为此，研究团队使用多目标生成AI合成具有高预测绑定亲和力的血脑屏障渗透性小分子，特别是针对多巴胺受体D2（D2R），这是几乎所有临床有效抗精神病药物的主要目标。通过训练基于图神经网络的属性预测器，并调整用于抗生素设计的SyntheMol算法，研究团队设计了一个包含26,581种新颖多样的小分子库，这些分子具有高预测的BBB渗透性和有利的预测安全性和毒性特征，并可直接合成以进行湿实验室的实验验证。此外，研究团队还通过分子对接模拟验证了得分最高的分子，并展示了与临床使用的D2R靶向抗精神病药物risperidone相当的预测绑定亲和力。未来，基于SyntheMol的计算方法可能有助于发现目前难以治疗的中枢神经系统疾病的新型神经治疗药物。

原理

本文提出的方法通过多目标生成AI合成具有高预测绑定亲和力的血脑屏障渗透性小分子。具体来说，研究团队首先训练了多个基于图神经网络的属性预测器，用于预测分子的BBB渗透性、D2R绑定亲和力以及安全性和毒性。这些预测器通过分析分子的结构特征和化学描述符来预测其生物活性。接下来，研究团队调整了SyntheMol算法，这是一种基于蒙特卡洛树搜索（MCTS）的算法，用于抗生素设计，以执行多目标引导的分子空间遍历。在每次迭代中，算法通过MCTS展开来构建分子，并使用BBB渗透性和D2R生物活性属性预测器来评估分子。通过这种方式，研究团队生成了一个包含26,581种新颖多样的小分子库，这些分子具有高预测的BBB渗透性和有利的预测安全性和毒性特征。

流程

研究团队的工作流程包括以下几个关键步骤：

1. 数据准备：收集和整理用于训练属性预测器的数据集，包括BBB渗透性、D2R绑定亲和力以及安全性和毒性的数据。
2. 属性预测器训练：使用图神经网络训练多个属性预测器，这些预测器能够根据分子的结构特征和化学描述符预测其生物活性。
3. SyntheMol算法调整：调整SyntheMol算法，使其能够执行多目标引导的分子空间遍历，通过MCTS展开来构建分子，并使用属性预测器来评估分子。
4. 分子库生成：使用调整后的SyntheMol算法生成一个包含26,581种新颖多样的小分子库。
5. 分子验证：通过分子对接模拟验证得分最高的分子，并展示其与临床使用的D2R靶向抗精神病药物risperidone相当的预测绑定亲和力。

应用

本文提出的方法具有广泛的应用前景，特别是在中枢神经系统疾病的治疗领域。通过设计具有高BBB渗透性和特定脑部目标绑定亲和力的小分子，可以为目前难以治疗的中枢神经系统疾病提供新的治疗策略。此外，该方法还可以扩展到其他疾病相关目标的发现和设计，通过利用ExCAPE-DB数据库中的70,850,163个生物活性注释，可以训练针对1666个额外蛋白质目标的生物活性预测器。结合SyntheMol引导搜索，这种方法可以用于开发针对一系列其他条件的分子库，并通过分子对接模拟进行验证。最终，最令人兴奋和紧迫的未来方向是湿实验室中的实验验证，研究团队渴望与实验人员合作，评估其分子库在精神分裂症和帕金森病等疾病的体外和体内模型中的效果，努力为这些目前难以治疗的神经系统疾病开发药物干预措施。